Ano ang CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell)?
Una, tingnan natin ang immune system ng tao.
Ang sistemang imyunidad ay binubuo ng isang network ng mga selula, tisyu, at organo na nagtutulungan upangpinoprotektahan ang katawan. Isa sa mga mahahalagang selulang kasangkot ay ang mga puting selula ng dugo, na tinatawag ding mga leukocyte,na may dalawang pangunahing uri na nagsasama upang hanapin at sirain ang mga organismong nagdudulot ng sakit omga sangkap.
Ang dalawang pangunahing uri ng mga leukocyte ay:
Mga phagocyte, mga selulang ngumunguya ng mga sumasalakay na organismo.
Mga lymphocyte, mga selula na nagpapahintulot sa katawan na matandaan at makilala ang mga nakaraang mananakop at tumulongsinisira sila ng katawan.
Maraming iba't ibang selula ang itinuturing na mga phagocyte. Ang pinakakaraniwang uri ay ang neutrophil,na pangunahing lumalaban sa bakterya. Kung ang mga doktor ay nag-aalala tungkol sa impeksyon sa bakterya, maaari silang mag-orderisang pagsusuri ng dugo upang makita kung ang isang pasyente ay may tumaas na bilang ng mga neutrophil na dulot ng impeksyon.
Ang ibang uri ng mga phagocyte ay may kani-kanilang trabaho upang matiyak na ang katawan ay tumutugon nang naaangkop.sa isang partikular na uri ng mananakop.
Ang dalawang uri ng lymphocytes ay ang mga B lymphocytes at T lymphocytes. Nagsisimula ang mga lymphocytessa utak ng buto at maaaring manatili roon at maging mga selulang B, o aalis sila papunta sa thymusglandula, kung saan sila nagiging mga T cell. Ang mga B lymphocytes at T lymphocytes ay may magkakahiwalay namga tungkulin: Ang mga B lymphocyte ay parang sistema ng paniktik militar ng katawan, na naghahanap ng kanilangmga target at pagpapadala ng mga depensa upang ikulong ang mga ito. Ang mga T cell ay parang mga sundalo, sinisira angmga mananakop na natukoy ng sistema ng paniktik.
Teknolohiya ng chimeric antigen receptor (CAR) T cell: ay isang uri ng adoptive cellularimmunotherapy (ACI). Ang T cell ng pasyente ay nagpapahayag ng CAR sa pamamagitan ng genetic reconstructionteknolohiya, na ginagawang mas naka-target, nakamamatay at persistent ang mga effector T cell kaysa samga kumbensyonal na selula ng immune system, at kayang malampasan ang lokal na immunosuppressive microenvironment ngtumor at sinisira ang resistensya ng host sa immune system. Ito ay isang partikular na immune cell anti-tumor therapy.
Ang prinsipyo ng CART ay alisin ang "normal na bersyon" ng sariling immune T cells ng pasyente.at magpatuloy sa gene engineering, mag-assemble in vitro para sa mga target na partikular sa tumor ng malalakingsandatang antipersonnel na "chimeric antigen receptor (CAR)", at pagkatapos ay ipasok ang mga nabagong T cellpabalik sa katawan ng pasyente, ang mga bagong binagong receptor ng selula ay parang pag-install ng radar system,na kayang gabayan ang mga T cell na hanapin at sirain ang mga selula ng kanser.
Ang bentahe ng CART sa BPIH
Dahil sa mga pagkakaiba sa istruktura ng intracellular signal domain, ang CAR ay nakabuo ng apatmga henerasyon. Ginagamit namin ang pinakabagong henerasyon ng CART.
1sthenerasyon: Mayroon lamang isang intracellular signal component at ang tumor inhibitionmahina ang epekto.
2ndhenerasyon: Nagdagdag ng isang co-stimulating molecule batay sa unang henerasyon, at angnapabuti ang kakayahan ng mga T cell na pumatay ng mga tumor.
3rdhenerasyon: Batay sa ikalawang henerasyon ng CAR, ang kakayahan ng mga T cell na pigilan ang tumorang paglaganap at pagtataguyod ng apoptosis ay lubhang napabuti.
4thhenerasyon: Ang mga CAR-T cell ay maaaring kasangkot sa pag-alis ng populasyon ng tumor cell sa pamamagitan ngpag-activate ng downstream transcription factor na NFAT upang mag-induce ng interleukin-12 pagkatapos ng CARkinikilala ang target na antigen.
| Henerasyon | Pagpapasigla Salik | Tampok |
| 1st | CD3ζ | May partikular na pag-activate ng T cell, cytotoxic T cell, ngunit hindi kayang dumami at mabuhay sa loob ng katawan. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Magdagdag ng costimulator, mapabuti ang toxicity ng cell, limitado ang kakayahan sa paglaganap. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Magdagdag ng 2 costimulator, pagbutihinkakayahan sa pagdami at pagkalason. |
| 4th | Gene ng pagpapakamatay/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Pagsamahin ang suicide gene, ipahayag ang immune factor at iba pang tumpak na mga hakbang sa pagkontrol. |
Pamamaraan sa paggamot
1) Paghihiwalay ng puting selula ng dugo: Ang mga T cell ng pasyente ay inihihiwalay mula sa peripheral blood.
2) Pag-activate ng mga T cell: ang mga magnetic beads (artipisyal na dendritic cells) na nababalutan ng mga antibodies ayginagamit upang i-activate ang mga T cell.
3) Transfection: Ang mga T cell ay henetikong ininhinyero upang ipahayag ang CAR in vitro.
4) Amplipikasyon: Ang mga genetically modified T cell ay pinalaki nang in vitro.
5) Chemotherapy: Ang pasyente ay ginagamot muna gamit ang chemotherapy bago ang muling pagsasama ng T cell.
6) Muling pagpapasok ng likido: Ang mga genetically modified T cell ay ibinabalik sa pasyente.
Mga indikasyon
Mga indikasyon para sa CAR-T
Sistema ng paghinga: Kanser sa baga (Small cell carcinoma, squamous cell carcinoma,adenocarcinoma), kanser sa nasopharynx, atbp.
Sistema ng pagtunaw: Kanser sa atay, tiyan at colorectal, atbp.
Sistema ng ihi: Kanser sa bato at adrenal at metastatic cancer, atbp.
Sistema ng dugo: Talamak at talamak na lymphoblastic leukemia (T lymphomahindi kasama) atbp.
Iba pang kanser: Malignant melanoma, kanser sa suso, prostate at dila, atbp.
Operasyon upang alisin ang pangunahing sugat, ngunit mababa ang resistensya, at mabagal ang paggaling.
Mga tumor na may laganap na metastasis na hindi maaaring ituloy ang operasyon.
Ang side effect ng chemotherapy at radiotherapy ay malaki o hindi sensitibo sa chemotherapy at radiotherapy.
Pigilan ang pag-ulit ng tumor pagkatapos ng operasyon, chemotherapy at radiotherapy.
Mga Kalamangan
1) Ang mga CAR T cell ay lubos na naka-target at kayang pumatay ng mga tumor cell nang may antigen specificity nang mas epektibo.
2) Ang CAR-T cell therapy ay nangangailangan ng mas kaunting oras. Ang CAR T ay nangangailangan ng pinakamaikling oras para sa pag-culture ng mga T cell dahil mas kaunting selula ang kailangan nito sa ilalim ng parehong epekto ng paggamot. Ang vitro culture cycle ay maaaring paikliin sa 2 linggo, na higit na nakabawas sa oras ng paghihintay.
3) Hindi lamang peptide antigens ang nakikilala ng CAR, kundi pati na rin ang sugar at lipid antigens, na nagpapalawak sa target range ng mga tumor antigens. Ang CAR T therapy ay hindi rin limitado ng protein antigens ng mga tumor cells. Maaaring gamitin ng CAR T ang sugar at lipid non-protein antigens ng mga tumor cells upang matukoy ang mga antigen sa maraming dimensyon.
4) Ang CAR-T ay may malawak na spectrum reproducibility. Dahil ang ilang partikular na site ay ipinapahayag sa maraming tumor cells, tulad ng EGFR, ang isang CAR gene para sa antigen na ito ay maaaring malawakang gamitin kapag ito ay nabuo na.
5) Ang mga CAR T cell ay may immune memory function at maaaring mabuhay sa katawan nang matagal. Ito ay may malaking klinikal na kahalagahan upang maiwasan ang pag-ulit ng tumor.